Monitoreo del síndrome metabólico inducido por antipsicóticos atípicos: recomendaciones y perspectivas farmacogenéticas

introducción

la Llegada al mercado de antipsicóticos de segunda generación (el llamado «atípico») representó un progreso significativo en el tratamiento de las psicosis. En comparación con los antipsicóticos de primera generación, se ha mejorado la respuesta al tratamiento de los trastornos del espectro de esquizofrenia. Estos antipsicóticos tienen una eficiencia comparable a la de los neurolépticos típicos sobre los síntomas positivos y menos tendencia a agravar los síntomas negativos o inducir los efectos secundarios, en particular los extrapramidales.1 Como resultado, las recomendaciones actuales y norteamericanas, ofrecen antipsicóticos atípicos como medicamentos premium en el tratamiento de La esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Sin embargo, las publicaciones recientes han demostrado que su prescripción puede llevar a un síndrome metabólico con un aumento de peso a veces significativo, una modificación del índice de masa corporal (IMC), la obesidad abdominal, una alteración de un perfil lipídico y / o hipertensión. Consenso publicado por varias compañías médicas resaltan la importancia de un seguimiento eficaz y atento de los efectos secundarios inducidos por este medicamento, en particular el síndrome metabólico.2-4 Tras estas recomendaciones, se ha establecido una directiva para el seguimiento clínico de Pacientes del Departamento de Psiquiatría de Chuv que reciben un antipsicótico atípico.

antipsicóticos atípicos y síndrome metabólico

Los estudios muestran una prevalencia de dos a cuatro veces mayor de problemas metabólicos y una duplicación de muertes por prevalencia debido a un Problema cardiovascular en una población de pacientes esquizofrénicos en comparación con la población general.5 Las enfermedades cardiovasculares representan una de las principales causas de la mortalidad en exceso en pacientes con esquizofrenia.5.6 Este exceso de mortalidad., asociado con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovasculares (obesidad, dislipidemia, diabetes, hipertensión, en La actividad física, fumar), está parcialmente vinculada a la enfermedad y comportamientos que pueden asociarse con él, pero también en gran parte, para el uso de antipsicóticos.7.8, así como muchas publicaciones recientes, muestran que el tratamiento con olanzapina y clozapina y, a menor menos. La extensión, con la quetiapina y la risperidona, causa aumento de peso asociado con trastornos metabólicos, como la hiperglucemia, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia. Sin embargo, estos efectos no se han observado con el aripiprazol.9 Se han publicado varias revisiones de literatura sobre el aumento de peso y el síndrome metabólico inducido por antipsicóticos atípicos.9-12

Recomendaciones sobre el seguimiento de la Síndrome metabólico

El procedimiento práctico para detectar la aparición de trastornos metabólicos es en el contexto de un cuidado más amplio de la salud física de los pacientes que sufren trastornos psiquiátricos en general y psicosis en particular. Las directrices para el monitoreo de efectos secundarios metabólicos se describen en la Tabla 1. Este diagrama se usa al establecer un tratamiento antipsicótico atípico o durante un cambio de tratamiento antipsicótico. En este último caso, consideramos el momento efectivo del momento de cambio efectivo, antes de comenzar el cruce entre los dos medicamentos. Después del primer año, si los valores son estables y en las normas, los controles se realizarán aproximadamente una vez al trimestre o una vez al año.2.3 Los valores límite se han definido para el síndrome metabólico (Tabla 2). 13

en pacientes que reciben antipsicóticos atípicos (AA)

Familia y personal histórico, IMCB Tour de tamaño Glycemiec perfil Lipidicec, D primer año AA XXXXXX 1 mes x 2 meses x 3 meses xxxx 1 x trimestre x 1xan xxxx (x) una familia histórica y personal sobre: obesidad, Diabetes, dislipidemia, hipertensión o problemas cardiovasculares. B Imc: Índice de masa corporal: peso (en kg) / size2 (en m2). Un IMC de 25 a 30 es sinónimo de sobrepeso, mayor que la obesidad y más de 40 obesidad mórbidas. C ans. Perfil de lípidos: colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos. (X) Para pacientes con un perfil lipídico natural, se recomienda una medida cada cinco años.

Tabla 2

Caracterización del síndrome metabólico (presencia de tres de los siguientes elementos)

tour de tamaño de las mujeres > 88 cm Men > 102 cm Trigliccerides Mujeres > 1.54 mmol / hombres > 1, 82 MMOL / L COLESTEROL HDL mujeres < 1.3 mmol / hombres < 1,0 mmol / l Tensión de la sangre > 130/85 mmHg glucosa en sangre (en un vacío) > 5.8 mmol / l

Los controles más frecuentes que los mencionados en la Tabla 1 se pueden considerar dependiendo del estado clínico del paciente, los resultados de los controles de los parámetros clínicos y biológicos (es decir, en Caso de obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, etc.) en CER Asociaciones de medicamentos de Taine (por ejemplo, requisitos de comentarios que pueden inducir el aumento de peso o el síndrome metabólico, como el valproate, el litio o la mirtazapina). Sin embargo, se debe tener en cuenta que algunos antipsicóticos convencionales también pueden inducir el aumento de peso significativo.11 En general, se recomienda la participación de la concesión general del médico general, a fin de promover un marco de monitoreo óptimo de este aspecto del tratamiento.

Es aconsejable, como precautorio, pero en cualquier caso durante un aumento igual o superior al 5% del peso inicial, o en caso de alteraciones significativas y sostenibles de la glucosa en la sangre y el perfil de lípidos, para establecer medidas de higiene de la vida (régimen, Actividad deportiva, consulta dietética) .2 Durante tales alteraciones, el equilibrio de riesgo / beneficios también debe analizarse (por ejemplo, riesgo de recaída de la enfermedad psiquiátrica versus plazo de riesgo cardiovascular largo) para evaluar la indicación de un cambio de medicamento . En la evaluación del riesgo cardiovascular, el tamaño es el parámetro correspondiente mejor con este tipo de riesgo. Sin embargo, el uso del IMC sigue siendo interesante, especialmente para los pacientes de contacto físico de la replección vinculados a la medición de su turno.

Otros controles realizados durante el seguimiento

en presencia de efectos secundarios o carencias De respuesta al tratamiento, se recomienda la medición de la tasa de plasma del antipsicótico (monitoreo terapéutico de fármacos). Esta tasa hace posible verificar la presencia de un metabolismo particular (por ejemplo, metabolismo ultra rápido o metabolismo deficiente) o para controlar el cumplimiento.15 Es útil recordar que el incumplimiento del tratamiento con medicamentos puede alcanzar una tasa de 50 % A 60%, por ejemplo, en pacientes esquizofrénicos.16 En este sentido, la aparición de efectos secundarios, como el aumento de peso significativo, es un factor de riesgo significativo para los pobres o el incumplimiento.

controles más frecuentes como se muestra en La Tabla 1 se requieren para ciertos medicamentos (por ejemplo, el control de la fórmula de la sangre debido al riesgo de agranulocitosis para la clozapina). Otros efectos secundarios particulares requieren un seguimiento específico. Por lo tanto, algunos antipsicóticos, como la risperidona o la amisulprida, pueden conducir a la hiperprolactinemia cuyos signos evocativos son trastornos sexuales, la alteración del ciclo menstrual o la aparición de una galactorrea. Es importante, en tales casos, excluir una causa somática (adenoma). Se indica un control del nivel sanguíneo de prolactina cuando dichos síntomas clínicos están presentes. Si el antipsicótico está en el origen de tales efectos secundarios, es aconsejable evaluar la indicación para cambiar el antipsicótico. Por otro lado, algunos antipsicóticos son conocidos por su tendencia a inducir cambios a ECG. Se recomienda un control de ECG para algunos antipsicóticos (por ejemplo, pimozide) o obligatorio para otros (por ejemplo, droperidol, crimpingol) debido al riesgo de extensión del intervalo QTC. En presencia de los factores predisponentes para una extensión del intervalo QTC (congénito, enfermedad cardíaca, coprías de fármaco en riesgo, hipopotasemia, etc.), es recomendable evitar estos medicamentos. En caso de intervalos de QTC prolongados (> 450 MSEV en hombres, > 470 MSEV en mujeres), se debe planificar una consulta con un cardiólogo. . La Tabla 3 enumera otros efectos secundarios asociados con la toma de antipsicóticos atípicos.

Otros efectos secundarios inducidos por los antipsicóticos atípicos (lista no exhaustiva)

efectos secundarios Prolongación relevante de los antipsicóticos del intervalo QT • Estinco de la agranulocitosis • Hiperprolactinemia de clozapina • Risperidona • Disminución de amisulprendios del umbral epileptogénico • Clozapina

Papel de la genética en la aparición de un síndrome metabólico en el tratamiento antipsicótico

La variabilidad interindividual en el aumento de peso inducido por un medicamento es un Realidad bien conocida de los prescriptores. Puede explicarse por factores ambientales (edad, alimentos, comedicación, etc.), pero también por factores genéticos. En los últimos años, los estudios farmacogenéticos han destacado la participación de diferentes genes en aumento de peso y alteraciones metabólicas inducidas por antipsicóticos atípicos. Varios mecanismos pueden desempeñar un papel en el surgimiento de un síndrome metabólico en el tratamiento antipsicótico.

Influencia de los niveles de fármaco plasmático

Citochromes P450 (CYP) Las enzimas son principalmente responsables del metabolismo y, por lo tanto, el Tasa de plasma de antipsicóticos. Pueden desempeñar un papel cuando el efecto secundario depende de la dosis y la tasa. Por lo tanto, un estudio reciente muestra que se detecta una tasa mucho más alta en la clozapina, la insulina y los triglicéridos en pacientes bajo la clozapina con mutación CYP1A2 * 1D y / o CYPTA2 * 1C. Como resultado, las personas que llevan estos dos polimorfismos tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencias de insulina.17

influencia de los receptores, neurotransmisores y hormonas

mecanismos farmacodinámicos que pueden explicar el aumento de peso bajo antipsicóticos No se han establecido claramente.18-20 Sin embargo, el perfil farmacológico de los medicamentos lidera algunas pistas sobre la participación de ciertos receptores y neurotransmisores.21 Se conoce, por lo tanto, el sistema serotoningeregico (5HT) se conoce como asociado con el apetito, principalmente en el hipotálamo. Nivel donde se encuentran los centros regulatorios del apetito. La clozapina y la olanzapina, ambos antipsicóticos que causan el mayor aumento de peso, tienen una fuerte afinidad por estos receptores. Este receptor parece mostrar, para una de sus variantes, un efecto protector contra el aumento de peso. Los estudios realizados en diferentes países de los jóvenes chinos psicóticos, 22 coreanos23 o caucásicos24 han demostrado que los portadores del alelo T de polimorfismo, 759 c / t son significativamente menos peso en antipsicóticos atípicos que otros. Otros tres polimorfismos del receptor 5HT2C, asociados con el aumento del tamaño, son decisivos para la aparición de un síndrome metabólico.25

Los medicamentos que son los receptores antagonistas de histaminerg H1, los receptores que influyen en el apetito, también tienen Se ha asociado con la ganancia de peso.26 Otros receptores, como los receptores H2, adrenérgicos (ADR), los receptores de proliferador de peroxisoma activado (PPAR) o los receptores de proteínas asociados sin síntomas también pueden estar involucrados en la ganancia psicotrópica de peso.21,28 así, la actividad de los módulos de los receptores de ADR, el peso corporal por la activación o la inhibición de la lipolyse27, mientras que los PPAR desempeñan un papel vital en la diferenciación de los adipocitos.30 ciertas mutaciones de los receptores ADRβ1 se correlacionan a una tasa más alta de insulina y resistencia a la insulina, mientras que otras mutaciones muestran una asociación con aumento Otros polimorfismos ADR se correlacionan aún más con el fenotipo de la obesidad.29 Ciertas mutaciones del gen PPAR parece tener un efecto protector contra la diabetes tipo 2 y contra la aparición de la enfermedad coronaria.30 La leptina es una hormona producida por los tejidos adiposos que regulan la ingesta de alimentos y consumo de energía. Se ha demostrado que los polimorfismos genéticos en el gen que codifica la leptina o en el gen del receptor de leptina influyen en el aumento de peso durante el tratamiento antipsicótico. 31,32 Un resumen (Tabla 4) proporciona algunos ejemplos de factores farmacodinámicos que pueden modular el aumento de peso o el síndrome metabólico ( Para una revista completa, consulte la revista Chagnon et al.). 20

Factores farmacodinámicos que pueden modular el peso ganancia o síndrome metabólico

efecto del mecanismo del gen de la proteína Ref.El leptina LEP controla el consumo de aperitivos y de energía ↓ Peso según las variantes genéticas 24 LEP R El receptor de leptina controla el aperitivo y el consumo de energía ↓ Peso según las variantes genéticas 31 Módulo adrenérgico adrenérgico ADR El riesgo de lipólisis de la tasa de grasa de presión sistólica de resistencia a la insulina y IMC 27 29 BDNFα Módulo neurotrófico derivado del cerebro Apetida y metabolismo Peso 33 PPAR Tamaño de receptor activado y diferenciación de adipocitos Efecto protector de la diabetes Tipo 2 y contra enfermedades Cardiovascular 30 H1R Histaminérgico Receptor H1 Controles Peso de apetida 20 HTR2C SEROTONIERGIA Receptor 5HT2C Controles Apariencia y saciedad ↓ Peso y torre turístico de acuerdo con las variantes genéticas de IMC 22-25 CYPT5501A2 CYPTA2 Metabolismo de los medicamentos que incluyen la resistencia a la insulina de Clozapina y L ‘

Conclusión

El impacto potencial de los efectos adversos metabólicos producidos por los antipsicóticos atípicos en la morbilidad y la mortalidad a largo plazo en la población de pacientes tratados con estos medicamentos, requiere un monitoreo clínico de estos efectos. La identificación de factores genéticos que influyen en la aparición de este tipo de efectos secundarios podría permitir una mejor adaptación farmacológica del tratamiento.

Implicaciones prácticas

> Las recomendaciones actuales proponen antipsicóticos atípicos como el primer tratamiento de elección en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos

> La prescripción de antipsicóticos atípicos puede resultar en un aumento de peso a veces significativo y un síndrome metabólico

> un seguimiento de los efectos secundarios inducidos por este medicamento, en En particular, el síndrome metabólico, se recomienda

> Los estudios permiten esperar en el futuro una adaptación del tratamiento farmacológico de acuerdo con el equipaje genético de los pacientes

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