Translotes y bridas: la misma etiología para dos síndromes a priori diferentes | Medicina / Ciencias

Med SCI (París) 2003; 19: 393-395

Ranuras y bridas: la misma etiología para dos síndromes A priori diferentes

hendiduras y redes: la misma etiología para dos síndromes a primera vista muy diferente

Gilgenkrantz Simone *

9, Baja Street, 54330 Cley-sur-Brenon, Francia

* [email protected]

genes IRF (factor regulatorio de interferón), 9, códigos para una familia de factores de transcripción que controlan la expresión del interferón después de una infección viral. Pero es probable que también intervengan en muchas otras áreas, particularmente en el control del desarrollo embrionario, como lo demuestra la reciente afectación de IRF6 en dos enfermedades de auto-transmisión dominantes: el síndrome de van der Woude y el síndrome de Poplite Pterygium.

Van der Woude Síndrome (VWS)

Entre los síndromes asociados con las ranuras labio-palatales, los VWS fueron muy tempranos individualizados porque se caracteriza por la presencia de dos pequeños pertuis simétricos del labio inferior ( Figura 1A) que identifican esta variedad de ranuras palatinas que pueden ir acompañadas de una ranura labial, pero nunca lo contrario, y poder afirmar su carácter autosómico dominante (penetrancia del 96.7%). Los análisis de segregación familiares mostraron que el locus se encuentra en el 1T42-Q41. La búsqueda del gen se hizo difícil por la presencia de muchos polimorfismos (polimorfismo de nucleótidos único) en este lugar (aproximadamente 1 para 1900 PB). Finalmente, se gracias a un par de gemelos monozigados discordantes para los VWS que la evidencia se hizo de la participación de IRF6 en la enfermedad. De hecho, solo el gemelo combinado tenía una mutación sin sentido en el exón 4, ausente en el gemelo sano y los padres. Posteriormente, el equipo que hizo de este hallazgo encontró mutaciones en 45 familias con VWS. Como se puede esperar debido a las variaciones fenotípicas intrafamiliares reportadas durante mucho tiempo (en particular la coexistencia en la misma familia de hendiduras palatinas y hendiduras labio-palatales), el estudio molecular confirmó que la misma mutación puede causar los dos tipos de malformaciones.

Thumbnail Figura 1.

Anormalidades Oro-Faciales y Poplite Pterygium. A. Pertuis al labio inferior en el síndrome de van der Woude. B. Gemelos monozigados con hendidura labio-palatal con expresividad variable. C. Holoprosfalía con hipoplasia del brote mediano. D. FILTTLE CON POPLITE PTEGIUM. E. Pterygium evita la extensión de la extremidad inferior. F. Ankyloblepharon con ranura doble labial y ranura palatal.

PTEGIUM POPLITE SINDROME (PPS)

Se caracteriza por una brida cutánea generalmente bilateral ubicada en la región posterior de las extremidades inferiores y que se extiende desde la ischión hasta el talón (Figura 1D y E). Esto evita la extensión normal de la extremidad inferior. Se puede obtener la corrección quirúrgica, cuidando respetar el nervio ciático que a menudo se encuentra en el pterigio. En el PPS, a diferencia de la enfermedad de Pterygium múltiple, nunca se observa a partir de brazos o cuello de Ptegium. Por otro lado, una ranura palatal o de labopalatina, acompañada por la patognomónica Pertuis de VWS, puede acompañar el pterigio, así como otras anomalías: bifise de escroto y criptorquía en el niño, hipoplasia de los grandes labios en la niña, ankyloblepharon1 (Figura 1), y SyndactyLies.

El locus PPS, también síndrome autosómico dominante, que se encuentra en la misma región que la de VWS, fue lógico realizar un estudio molecular del gen IRF6 en pacientes con PPS . Las mutaciones se encontraron en 13 familias para afirmar que estas dos enfermedades genéticas son callejones.

El gen IRF6

es un factor de transcripción con un dominio HLH (Helix -loop-Helix) Cierre al ADN Muy preservado durante la evolución, así como un dominio de enlace de proteínas llamado SMI (dominio de unión al factor regulatorio de TERFERON DE SMAD). Los estudios sobre IFR3 e IFR7 muestran que se requiere el dominio de la SMI para la asociación de Smads en homo y heterodímero. Estos pasan al núcleo donde se asocian con otros factores de transcripción para unirse a las secuencias específicas del ADN.

Casi todas las mutaciones se encuentran en cualquiera de estas dos áreas que, por lo tanto, parecen esenciales para la función de IRF6, pero, mientras que las mutaciones de VWS también se distribuyen en ambos dominios, las mutaciones de PPS son casi exclusivamente en la unión del ADN Dominio, y preocupación de aminoácidos esenciales para la fijación del ADN. A este respecto, la alternativa ARG84 por una cisteína o una histidina (en 7 familias) es ejemplar porque solo la arginina es capaz de formar un puente de hidrógeno con la guanina de la secuencia reconocida en el ADN. La incapacidad de IRF6 para unirse al ADN al tiempo que mantiene su poder de unión con otras proteínas, por lo tanto, produciría un efecto dominante negativo. Por otro lado, las mutaciones observadas en los VWS, las mutaciones truncadas con mayor frecuencia resultan en una pérdida integral de IRF6 que conduce a un haplofaus. Actuaría esencialmente en el desarrollo oro-facial. Sin embargo, las variaciones fenotípicas son en realidad más complejas, con la superposición de los dos síndromes. Por lo tanto, en 4 familias PPS, hay sujetos con solo Malformaciones de VWS o Oro-Facial y en 32 familias etiquetadas VWS, hay todo tipo de malformaciones de oro-faciales. De ahí la hipótesis de modificar los genes que modulan la función de la proteína IRF6, como esta variante Val274ile observada en una región muy conservada de la SMI que se encuentra con bastante frecuencia en la población general (3% entre los europeos, el 20% en los asiáticos).

Estudios de expresión IRF6

Al analizar por RT-PCR e hibridación in situ la expresión de IRF6 en tejidos murinos embrionarios y adultos, en el máximo que se encuentra en el palacio secundario de los embriones de 14.5 y 15 días. Su curva se superpone a la de TGFβ3 que, junto con otros factores de transcripción de la misma familia, es esencial para el cierre del palacio. Es muy fuerte justo antes y en el momento de la fusión palatal, así como en cogollos dentales, folículos pilosos, canal de Thyreoglosse y genitales externos.

Conclusiones

Labial y Palatal Las ranuras están asociadas con varias cientos de enfermedades mendelianas cuyas causas moleculares han sido resaltadas gradualmente. Pero aún quedan las muchas etiologías de las ranuras no síndrómicas. Es posible que las ranuras palatinas aisladas, sin pertustadas al labio inferior, se deben a las mutaciones de IRF6, pero sobre todo, el descubrimiento de la participación de este gen en las hendiduras palatinas y las bridas como Ptegium Poplite o L Ankyloblepharon, ofrece nuevas oportunidades de investigación. En el estudio del desarrollo de la mucosa cutánea durante la embriogénesis.

1

fusión congénita de dos párpados por uno o más puentes filamentosos.

Referencias

  1. Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, et al. Las mutaciones en IRF6 causan síndromes de van der Woude y Poplíteal Pterygium. NAT GENET 2002; 32: 285-9.
  2. Houdayer C, V Silt, Karcenty B, et al, enlace Análisis de análisis de 5 novatos Van der Woude Síndrome de Kindreds a 1q32-41 Los marcadores admiten además la homogeneidad de locus del rasgo de disofa. Ann Genet 1999; 42: 69-74.
  3. foster-iskenius ug. Síndrome de pterigium poplíteos. J Med Genet 1990; 27: 320-6.
  4. LEES MM, Winter RM, Malcolm S, et al, Poplíteal Pterygium Syndrome: en el estudio clínico de tres familias e informe de vinculación con el locus de síndrome de van der Woude en el 1T32. J Med Genet 1999; 36: 888-92.
  5. Muenke Sr. El pozo, la hendidura y la web. NAT GENET 2002; 32: 219-20.

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Lista de figuras

Miniatura Figura 1.

anormalidades de oro-faciales y poplite pterygium. A. Pertuis al labio inferior en el síndrome de van der Woude. B. Gemelos monozigados con hendidura labio-palatal con expresividad variable. C. Holoprosfalía con hipoplasia del brote mediano. D. FILTTLE CON POPLITE PTEGIUM. E. Pterygium evita la extensión de la extremidad inferior. F. Ankyloblepharon con ranura doble labial y ranura palatal.

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