Slots e flanges: a mesma etioloxía para dous síndromes a priori diferente | Medicina / Ciencias

med Sci (París) 2003; 19: 393-395

Slots e flanges: a mesma etioloxía para dous síndromes a priori diferente

fendas e webs: a mesma etioloxía para dúas síndromes a primeira vista moi diferente

gilgenkrantz simone *

9, rúa inferior, 54330 cley-sur-brenon, Francia

* [email protected]

Genes IRF (factor regulatorio de interferón), 9, códigos para unha familia de factores de transcrición que controlan a expresión do interferón tras unha infección viral. Pero é probable que tamén intervén en moitas outras áreas, especialmente no control do desenvolvemento embrionario, como evidenciado pola recente implicación do IRF6 en dúas enfermidades dominantes de auto-transmisión: a síndrome de Van der Woude ea síndrome de Pter Pterygium.

Van der Woude Síndrome (VWS)

Entre os síndromes asociados a lagos labio-palatais, os VWS foron moi tempranos individualizados porque se caracteriza pola presenza de dous pequenos perlas simétricos do beizo inferior ( Figura 1A) que identifique esta variedade de slot palatino que pode ir acompañado de slot labial, pero nunca o contrario e poder afirmar o seu carácter dominante autosómico (penetrancia do 96,7%). As análises de segregación familiar mostraron que o locus está situado no 1Q42-Q41. A procura do xene foi dificultada pola presenza de moitos polimorfismos (polimorfismo de nucleótidos individuais) neste lugar (aproximadamente 1 por 1900 pb). É finalmente grazas a un par de xemelgos monocigotos discordantes para os VW que a evidencia estaba feita da implicación de IRF6 na enfermidade. De feito, só o xemelgo combinado tiña unha mutación sen sentido no Exón 4, ausente no xemelgo saudable e os pais. Posteriormente, o equipo que fixo deste descubrimento atopou mutacións en 45 familias con VWS. Como se pode esperar por mor das variacións fenotípicas intrafamilias reportadas por un longo tempo (en particular convivencia na mesma familia de fendas palatinas e fendas labio-palatais), o estudo molecular confirmou que a mesma mutación pode causar os dous tipos de malformacións.

Thumbnail Figura 1.

Abnormalidades oro-faciais e poplita pterygium. A. Pertuente ao beizo inferior da síndrome de Van der Woude. B. Xemelgos monozigotos con fenda labio-palatina con expresividade variable. C. Holoprosefaly con hipoplasia do brote mediano. D. Fillette con Ptegium Poplite. E. Pterygium impide a extensión do extremo inferior. F. Ankyloblepharon con slot de dobre labial e slot palatal.

Síndrome PEGIUM POPLITE (PPS)

Caracterízase por unha flange cutánea generalmente bilateral situada na rexión posterior dos membros inferiores e estendéndose desde a ischion ata o talón (figura 1d e e). Isto impide a extensión normal do extremo inferior. Pódese obter corrección cirúrxica, tendo coidado de respectar o nervio ciático que moitas veces está situado no pterismo. No PPS, a diferenza de múltiples enfermidades de pterisgio, nunca se observa a partir de brazos ou pescozos de Ptegium. Doutra banda, un slot palatino ou labacopalatino, acompañado polo Pathognomonic Pertuis de VWS, pode acompañar o Pterygium, así como outras anomalías: Scroto Bifide e Cryptorchidia no neno, hipoplasia dos beizos grandes da moza, Ankyloblepharon1 (figura 1) e Syndactyies.

O locus PPS, tamén a síndrome autosómica dominante, situándose na mesma rexión que a de VW, era lóxico facer un estudo molecular do xene IRF6 en pacientes con PPS .. As mutacións foron atopadas en 13 familias para afirmar que estas dúas enfermidades xenéticas son alleas.

O código IRF6

Código de TI para un factor de transcrición cun dominio HLH (Helix -loop-Helix) A fixación do ADN moi preservada durante a evolución, así como un dominio de enlace de proteína chamado SMIR (SMAD Interferon Domain Regulatory-Binding). Os estudos sobre IFR3 e IFR7 mostran que o dominio SMIR é necesario para a Asociación de Smads en Homo e Heterodimer. Estes pasan ao núcleo onde se asocian con outros factores de transcrición para unirse ás secuencias específicas do ADN.

Case todas as mutacións están en calquera destas dúas áreas que, polo tanto, parecen esenciais para a función de IRF6, pero, mentres que as mutacións VWS tamén se distribúen en ambos dominios, as mutacións de PPS están case exclusivamente no ADN vinculante Dominio e preocupación de aminoácidos esenciais para a fixación de ADN. Neste sentido, a alternativa ARG84 por unha cisteína ou unha histidina (en 7 familias) é exemplar porque só a arginina é capaz de formar unha ponte de hidróxeno coa guanina da secuencia recoñecida do ADN. A incapacidade de IRF6 de unirse ao ADN mantendo o seu poder de unión con outras proteínas produciría un efecto dominante negativo. Doutra banda, as mutacións observadas no VWS, truncando as mutacións máis frecuentemente resultan nunha perda completa de IRF6 que conduce a un haplofaus. Actuaría esencialmente no desenvolvemento oro-facial. Non obstante, as variacións fenotípicas son realmente máis complexas, con superposición das dúas síndromes. Así, en 4 familias PPS, hai suxeitos con só malformacións VW ou oro-faciais e en 32 familias etiquetadas en VWS, hai todo tipo de malformacións oro-faciais. De aí a hipótese de modificar xenes modulando a función da proteína IRF6, como esta variante val274ile observada nunha rexión moi preservada de SMIR que se atopa con bastante frecuencia na poboación xeral (3% entre os europeos, o 20% en asiáticos).

estudos de expresión IRF6

Ao analizar por RT-PCR e hibridación in situ a expresión de IRF6 en tecidos embrionaryo e adultos de murina, sobre o máximo atopado no Palacio Secundario dos Embarios de 14,5 e 15 días. A súa curva está superposta pola TGFβ3 que, en conxunto con outros factores de transcrición da mesma familia, é esencial para o peche do palacio. É moi forte xusto antes e no momento da fusión palatina, así como en botóns dentais, folículos de pelo, canle tyreoglosse e xenitais externos.

Conclusións

o labial e o palatino As slots están asociadas a varios centos de enfermidades mendelianas cuxas causas moleculares foron destacadas gradualmente. Pero as moitas etiologías de tragamonedas non síndromas aínda permanecen para ser atopadas. É posible que os slots palatais illados, sen perturbarse ao beizo inferior, débense a mutacións de IRF6, pero sobre todo, o descubrimento da implicación deste xene en fendas palatinas e flanges como Ptegium Poplite ou Lkyloblepharon ofrece novas oportunidades de investigación No estudo do desenvolvemento da mucosa cutánea durante a embrioxénese.

1

Fusión conxénita de dúas pálpebras por unha ou máis pontes filamentosas.

Referencias

  1. Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, et al. As mutacións en IRF6 causan a Van der Woude e os síndromes de pterygium popliteal. Nat Genet 2002; 32: 285-9.
  2. HouDayer C, V SILT, Karcenty B, et al, análise de análise de ligazón de 5 novela Van der Woude Síndrome Kinds a 1Q32-41 Marcadores Admite aínda máis locus homoxeneidade do trazo de disposición. Ann Genet 1999; 42: 69-74.
  3. Foster-iskenius ug. Síndrome de Pter Pterygium. J Med Genet 1990; 27: 320-6.
  4. Lees mm, Winter RM, Malcolm S, et al, síndrome de Pter Pterygium: no estudo clínico OT Tres familias e informe de vinculación á síndrome de Van der Woude Locus no 1Q32. J Med Genet 1999; 36: 888-92.
  5. Muenke Mr. The Pit, The Cleft e The Web. Nat Genet 2002; 32: 219-20.

© 2003 Medicina / Ciencias – Inserm / srms

Lista de números

Thumbnail Figura 1.

Abnormalidades oro-faciais e Pterygium Poplite. A. Pertuente ao beizo inferior da síndrome de Van der Woude. B. Xemelgos monozigotos con fenda labio-palatina con expresividade variable. C. Holoprosefaly con hipoplasia do brote mediano. D. Fillette con Ptegium Poplite. E. Pterygium impide a extensión do extremo inferior. F. Ankyloblepharon con slot de dobre labial e slot palatal.

no texto

Deixa unha resposta

O teu enderezo electrónico non se publicará Os campos obrigatorios están marcados con *