Slot e flange: la stessa eziologia per due sindromi a priori diverse | Medicina / Scienze

Med SCI (Parigi) 2003; 19: 393-395

Slot e flange: la stessa eziologia per due sindromi a priori diverse

flefts e webs: stessa eziologia per due sindromi a prima vista molto diversa

Gilgenkrantz Simone *

9, più basso strada, 54330 cley-sur-brenon, Francia

* [email protected]

Geni IRF (fattore normativo interferone), 9, codici per una famiglia di fattori di trascrizione che controllano l’espressione dell’interferone dopo un’infezione virale. Ma è probabile che intervengano anche in molte altre aree, in particolare nel controllo dello sviluppo embrionale, come evidenziato dal recente coinvolgimento IRF6 in due malattie autoprociatorie dominanti: sindrome da Van Der Woude e la sindrome del Pterygium poplite.

Van der Woude Syndrome (VWS)

Tra le sindromi associate a slot labio-palatal, il VWS era molto precocemente individualizzato perché è caratterizzato dalla presenza di due piccoli pertuis simmetrici dal labbro inferiore ( Figura 1a) che identifica questa varietà di slot palatale che può essere accompagnato da uno slot labiale – ma mai il contrario – e essere in grado di affermare il suo carattere dominante autosomico (Penetrance del 96,7%). Le analisi della segregazione della famiglia hanno mostrato che il locus si trova in 1Q42-Q41. La ricerca del gene è stata resa difficile dalla presenza di molti polimorfismi (polimorfismo di nucleotidico singolo) in questo locus (circa 1 per 1900 PB). È finalmente grazie a un paio di gemelli monozigoti discordanti per i VWS che le prove sono state fatte del coinvolgimento dell’IRF6 nella malattia. In effetti, solo il gemello combinato ha avuto una mutazione senza senso in Exon 4, assente nel gemello sano e nei genitori. Successivamente, la squadra che ha reso questa scoperta ha trovato mutazioni in 45 famiglie con VWS. Come si può aspettare che le variazioni fenotipiche intrafamily hanno riportato per un lungo periodo (in particolare la convivenza nella stessa famiglia di fessure palatali e fessure labio-palatal), lo studio molecolare ha confermato che la stessa mutazione può causare i due tipi di malformazioni.

miniatura Figura 1.

Anomalie orro-facciali e pterigio poplite. A. Pertuis al labbro inferiore nella sindrome van der woude. B. Gemelli monozigoti con fessura labio-palatale con espressività variabile. C. Holopropephaly con ipoplasia del germoglio mediano. D. Filette con poplite PTEGIUM. E. Pterygium impedisce l’estensione dell’arto inferiore. F. Ankyloblepharon con doppio slot labiale e slot palatale.

Sindrome poplite PTEGIUM (PPS)

È caratterizzato da una flangia cutanea generalmente bilaterale situata nella regione posteriore degli arti inferiori e che si estende dall’ischione al tallone (figura 1D ed E). Ciò impedisce la normale estensione dell’arto inferiore. Si può ottenere una correzione chirurgica, facendo attenzione a rispettare il nervo sciatico che si trova spesso nel Pterygium. Nel PPS, a differenza di più malattie di Pterygium, non viene mai osservato da braccia o collo del Ptegum. D’altra parte, un slot palatale o labopalatine, accompagnato dal pertuis patognomonico da VWS, può accompagnare il Pterygium, così come altre anomalie: lo scroto bifide e la criptorchidia nel ragazzo, ipoplasia delle grandi labbra nella ragazza, ankyloblepharon1 (figura 1) e sindattili.

Il locus PPS, anche la sindrome autosomica dominante, essendo stato situato nella stessa regione di quello di VWS, era logico fare uno studio molecolare del gene IRF6 in pazienti con PPS . Le mutazioni sono state trovate in 13 famiglie per affermare che queste due malattie genetiche sono vicolo.

Il gene IRF6

Codice IT per un fattore di trascrizione con un dominio HLH (Helix -Loop-Helix) Il fissaggio al DNA molto conservato durante l’evoluzione, oltre a un dominio di collegamento proteico chiamato SMIR (Smad Interferon Regulatory Factor-Binding Domain). Gli studi sull’IFR3 e l’IFR7 mostrano che il dominio Smir è richiesto per l’associazione di smads in homo- e eterodimer. Questi passano nel nucleo in cui si associano con altri fattori di trascrizione di legarsi alle sequenze specifiche del DNA.

Quasi tutte le mutazioni sono in una di queste due aree che sembrano quindi essenziali per la funzione dell’IRF6, ma, mentre le mutazioni VWS sono anche distribuite in entrambi i domini, le mutazioni dei PP sono quasi esclusivamente nel legame del DNA Dominio e riguarda gli amminoacidi essenziali per la fissazione del DNA. A tale riguardo, l’ARG84 alternativa di una cisteina o di un’istidina (in 7 famiglie) è esemplare perché solo l’arginina è in grado di formare un ponte di idrogeno con la guanina della sequenza riconosciuta sul DNA. L’incapacità IRF6 di allegarsi al DNA mantenendo il suo potere di legame con altre proteine produrrebbe quindi un effetto dominante negativo. D’altra parte, le mutazioni osservate nelle VWS, troncano le mutazioni più spesso comportano una perdita completa di IRF6 che porta a un hafofaus. Agirebbe essenzialmente sullo sviluppo dell’oro-facciale. Tuttavia, le varianti fenotipiche sono in realtà più complesse, con sovrapposizione delle due sindromi. Pertanto, in 4 famiglie PPS, ci sono soggetti con solo VWS o malformazioni ORO-facciali e in 32 famiglie etichettate VWS, ci sono tutti i tipi di malformazioni oro-facciali. Da qui l’ipotesi di modifica dei geni che modula la funzione della proteina IRF6, come questa variante Val274ile osservata in una regione molto conservata di SMIR che è abbastanza frequentemente trovata nella popolazione generale (3% tra gli europei, il 20% presso gli Asiatici).

Studi di espressione IRF6

analizzando da RT-PCR e ibridazione in situ L’espressione dell’IRF6 in tessuti murini embrionali e adulti, sul massimo trovato nel palazzo secondario degli embrioni di 14.5 e 15 giorni. La sua curva è sovrapposta a quella del TGFβ3 che, in congiunzione con altri fattori di trascrizione della stessa famiglia, è essenziale per la chiusura del palazzo. È molto forte poco prima e al momento della fusione palatale, così come in germogli odontoiatrici, follicoli piliferi, canale per i capelli, i genitali esterni del tireoglosse e i genitali esterni.

Conclusioni

Labiale e Palatal Gli slot sono associati a diverse centinaia di malattie mendeliane le cui cause molecolari sono state gradualmente evidenziate. Ma le molte eziologie di slot non sindromiche rimangono ancora da trovare. È possibile che gli slot palatatili isolati, senza pertinuati al labbro inferiore, siano dovuti a mutazioni dell’IRF6, ma soprattutto, la scoperta del coinvolgimento di questo gene in feritoie palatali e flange come Poplite PTEGIO o L Ankyloblepharon offre nuove opportunità di ricerca nello studio dello sviluppo della mucosa cupanea durante l’embrioogenesi.

1

fusione congenita di due palpebre da uno o più ponti filamentosi.

Riferimenti

  1. kondo s, schutte BC, Richardson RJ, et al. Mutazioni in IRF6 Cause Van der Woude e sindromi pterygium popliteal. Nat Genet 2002; 32: 285-9.
  2. Houedayer C, V Silt, Karcenty B, et al, analisi dell’analisi di collegamento di 5 Novel Van der Woude Sindrome Raccogli a 1Q32-41 I marker supportano ulteriormente l’omogeneità locus del tratto di dissidio. Ann Genet 1999; 42: 69-74.
  3. Groster-iskenius ug. Sindrome di Pterygium popliteal. J Med Genet 1990; 27: 320-6.
  4. Lee mm, inverno RM, Malcolm S, et al, sindrome di Pterygium Pterygium: allo studio clinico OT Tre famiglie e relazione del collegamento alla sindrome di Van der Woude locus su 1Q32. J med genet 1999; 36: 888-92.
  5. Muenke Mr. The Pit, The Cleft and the Web. Nat Genet 2002; 32: 219-20.

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Elenco figure

Miniatura Figura 1.

Anomalie orro-facciali e Pterygium poplite. A. Pertuis al labbro inferiore nella sindrome van der woude. B. Gemelli monozigoti con fessura labio-palatale con espressività variabile. C. Holopropephaly con ipoplasia del germoglio mediano. D. Filette con poplite PTEGIUM. E. Pterygium impedisce l’estensione dell’arto inferiore. F. Ankyloblepharon con doppio slot labiale e slot palatale.

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