Monitorando a síndrome metabólica induzida por antipsicóticos atípicos: recomendações e perspectivas farmacogenéticas

Chegada ao mercado de antipsicóticos de segunda geração (chamado “atípico”) representou um progresso significativo no tratamento de psicoses. Em comparação com antipsicóticos de primeira geração, a resposta ao tratamento de distúrbios do espectro da esquizofrenia foi melhorada. Estes antipsicóticos têm eficiência comparável ao dos neurolépticos típicos em sintomas positivos e menos tendência a agravar sintomas negativos ou induzir efeitos colaterais, em particular extrapiramidais.1 Como resultado, recomendações atuais e norte-americanas, oferecem antipsicóticos atípicos como medicamentos premium no tratamento de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos. No entanto, publicações recentes mostraram que sua prescrição pode levar a uma síndrome metabólica com ganho de peso significativo, uma modificação do índice de massa corporal (IMC), obesidade abdominal, alteração do perfil lipídico e glicêmico e / ou hipertensão glicêmica. Consenso publicado por várias empresas médicas destacam a importância do acompanhamento eficaz e atento dos efeitos colaterais induzidos por este medicamento, em particular a síndrome metabólica.2-4 Seguindo estas recomendações, uma diretiva foi estabelecida para o acompanhamento clínico de Pacientes do Departamento de Psiquiatria Chuv recebendo um antipsicótico atípico.

Antipsicóticos atípicos e síndrome metabólica

Os estudos mostram uma prevalência de duas a quatro vezes maiores de problemas metabólicos e de uma dupla prevalência mortes devido a Problema cardiovascular em uma população de pacientes esquizofrênicos em comparação com a população em geral.5 Doenças cardiovasculares representam uma das principais causas de excesso de mortalidade em pacientes com esquizofrenia.5.6 Esse excesso de mortalidade. Associado com maior prevalência de fatores de risco cardiovasculares (obesidade, dislipidemia, diabetes, hipertensão, em A atividade física, fumando), está parcialmente ligada à doença e comportamentos que podem ser associados a ele, mas também em grande parte, para o uso de antipsicóticos.7.8, bem como muitas publicações recentes mostram que o tratamento com olanzapina e clozapina e, para um menor A extensão, com quetiapina e risperidona, causa ganho de peso associado a desordens metabólicas, como hiperglicemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Esses efeitos, no entanto, não foram observados com o aripiprazol.9 várias revisões de literatura sobre o ganho de peso e síndrome metabólica induzidas por antipsicóticos atípicos foram publicados.9-12

Recomendações sobre o acompanhamento do Síndrome Metabólica

O procedimento prático para detectar a ocorrência de distúrbios metabólicos é no contexto de um cuidado mais amplo da saúde física dos pacientes que sofrem de distúrbios psiquiátricos em geral e em particular. As diretrizes para monitorar os efeitos colaterais metabólicos são descritas na Tabela 1. Este diagrama é usado ao estabelecer tratamento antipsicótica atípico ou durante uma mudança de tratamento antipsicótico. Neste último caso, consideramos o momento efetivo o momento efetivo de mudança, antes de iniciar o cruzamento entre as duas drogas. Após o primeiro ano, se os valores forem estáveis e nos padrões, os controles serão feitos cerca de um quarto ou uma vez por ano.2.3 dos valores-limite foram definidos para a síndrome metabólica (Tabela 2). 13

Recomendações sobre o acompanhamento da síndrome metabólica em pacientes que recebem antipsicóticos atípicos (AA)

Historic, IMCB Tour de tamanho Sangue Glycemiec Perfil Lipídicec, D Front Year Front AA XXXXXX 1 mês x 2 meses x 3 meses xxxx 1 x Quarto x 1xan xxxx (x) Uma família histórica e pessoal em: Obesidade, diabetes, dislipidemia, hipertensão ou problemas cardiovasculares. B IMC: Índice de massa corporal: peso (em kg) / tamanho 2 (em m2). Um IMC de 25 a 30 é sinônimo de excesso de peso, maior que a obesidade e mais de 40 obesidade mórbida. Latas. Perfil lipídico: colesterol total, HDL, LDL e triglicerídeos. (X) Para pacientes com um perfil lipídico natural, uma medida a cada cinco anos é recomendada.

>> Tabela 2

Caracterização da síndrome metabólica (presença de três dos seguintes elementos)

Tour do tamanho das mulheres > 88 cm Men > 102 cm Triglicerídeos Mulheres > 1,54 mmol / homens > 1, 82 mmol / l Cholesterol HDL mulheres < 1,3 mmol / homens < 1,0 mmol / l tensão sanguínea > 130/85 mmHg glicose no sangue (em um vazio) > 5,8 mmol / l

Mais frequentes controles do que os mencionados na Tabela 1 podem ser considerados dependendo do estado clínico do paciente, os resultados dos controles dos parâmetros clínicos e biológicos (isto é, em caso de obesidade, hiperglicemia, hiperlipidemia, etc.) no CER Associações de drogas (por exemplo, requisitos de comentários que podem induzir ganho de peso ou síndrome metabólica, como valproato, lítio ou mirtazapina). Deve-se notar, no entanto, que alguns antipsicóticos convencionais também podem induzir ganho de peso significativo.11 Em geral, um envolvimento da concessão de clínica geral é encorajado, de modo a promover um quadro de monitoramento ideal deste aspecto do tratamento.

É aconselhável, como precaução, mas em qualquer caso durante um aumento igual ou superior a 5% do peso inicial, ou no caso de alterações significativas e sustentáveis de glicose no sangue e perfil lipídico, para estabelecer medidas de higiene de vida (regime, Actividade esportiva, consulta dietética) .2 Durante essas alterações, deve também ser analisado o saldo do tratamento de risco / benefícios de tratamento (por exemplo, risco de recidiva de doença psiquiátrica versus longo prazo de risco cardiovascular), a fim de avaliar a indicação de uma mudança de medicação . Na avaliação do risco cardiovascular, o tamanho é o parâmetro corretante melhor com este tipo de risco. No entanto, o uso do IMC permanece interessante, especialmente para pacientes com contato físico retivenciado ligados à medição de sua vez.

Outros controles realizados durante o acompanhamento

na presença de efeitos colaterais ou na falta de resposta ao tratamento, recomenda-se a medição da taxa de plasma do antipsicótico (monitoramento de drogas terapêuticas). Essa taxa possibilita verificar a presença de um metabolismo específico (por exemplo, metabolismo ultra-rápido ou metabolismo deficiente) ou para controlar a conformidade.15 É útil lembrar que a não conformidade com o tratamento medicamentoso pode atingir uma taxa de 50 % A 60%, por exemplo, em pacientes esquizofrênicos.16 A este respeito, a ocorrência de efeitos colaterais, como ganho de peso significativo, é um fator de risco significativo para pobres ou não conformidade.

Controles mais frequentes, conforme mostrado A Tabela 1 é necessária para certas drogas (por exemplo, controle da fórmula sanguínea devido ao risco de agranulocitose para clozapina). Outros efeitos colaterais específicos requerem acompanhamento específico. Assim, alguns antipsicóticos, como risperidona ou amisulprida, podem levar à hiperprolactinemia cujos sinais evocativos são distúrbios sexuais, a alteração do ciclo menstrual ou a aparência de uma galactorréia. É importante, em tais casos, excluir uma causa somática (adenoma). Um controle do nível sanguíneo da prolactina é indicado sempre que esses sintomas clínicos estão presentes. Se o antipsicótico estiver na origem de tais efeitos colaterais, é aconselhável avaliar a indicação para alterar o antipsicótico. Por outro lado, alguns antipsicóticos são conhecidos por sua tendência de induzir mudanças no ECG. Um controle de ECG é recomendado para alguns antipsicóticos (por exemplo, pimozide) ou obrigatório para os outros (por exemplo, droperidol, crempicola) devido ao risco de extensão do intervalo de QTC. Na presença dos fatores predisponentes para uma extensão do intervalo de QTC (doença congênita, cardíaca, droga copros em risco, hipocalemia, etc.), é aconselhável evitar essas drogas. No caso de intervalos de QTC prolongados (> 450 MSEC em homens, > 470 MSEC em mulheres), uma consulta com um cardiologista deve ser planejada . A Tabela 3 lista outros efeitos colaterais associados à tomada de antipsicóticos atípicos.

Tabela 3

Outros efeitos colaterais induzidos por antipsicóticos atípicos (lista não exaustiva)

efeitos colaterais Antipsicóticos Relevantes Prolongamento do Intervalo QT • Agranulocitose Descascada • Clozapina Hyperprolactinemia • Risperidona • Diminuição Amisulprida do Limite epileptogênico • Clozapina

Papel de genética na ocorrência de uma síndrome metabólica sob tratamento antipsicótico

A variabilidade interindividual no ganho de peso induzida por uma medicação é um realidade bem conhecida dos prescritores. Pode ser explicado por fatores ambientais (idade, alimentos, comedificação, etc.), mas também por fatores genéticos. Nos últimos anos, estudos farmacogenéticos destacaram o envolvimento de diferentes genes em ganho de peso e alterações metabólicas induzidas por antipsicóticos atípicos. Vários mecanismos podem desempenhar um papel no surgimento de uma síndrome metabólica sob tratamento antipsicótico.

Influência dos níveis de medicamentos plasmáticos

cytochromes P450 (CYP) enzimas são principalmente responsáveis pelo metabolismo e, portanto, taxa de plasma de antipsicóticos. Eles podem desempenhar um papel quando o efeito colateral depende da dose e taxa. Assim, um estudo recente mostra que uma taxa muito maior em clozapina, insulina e triglicerídeos é detectada em pacientes sob clozapina com mutação CYP1A2 * 1D e / ou CYP1A2 * 1C. Como resultado, as pessoas que carregam esses dois polimorfismos têm maior risco de desenvolver resistores de insulina.17

influência de receptores, neurotransmissores e hormônios

farmacodinâmicas que podem explicar o ganho de peso sob antipsicóticos não foram claramente estabelecidos.18-20 No entanto, o perfil farmacológico das drogas leva alguns faixas quanto ao envolvimento de certos receptores e neurotransmissores.21 O sistema serotoningergico (5HT) é assim conhecido como associado ao apetite, principalmente no hipotálamo nível onde os centros de regulamentação do apetite estão localizados. Clozapina e olanzapina, ambos os antipsicóticos que causam o maior ganho de peso, têm uma forte afinidade para esses receptores. Este receptor parece mostrar, por uma de suas variantes, um efeito protetor contra o ganho de peso. Estudos realizados em diferentes países de jovens psicóticos chineses, 22 coreanos23 ou caucasianos24 mostraram que os portadores do polimorfismo alelo – 759 c / t são significativamente menos peso em antipsicóticos atípicos do que outros. Três outros polimorfismos do receptor 5HT2C, associados ao aumento do tamanho, são decisivos para a ocorrência de uma síndrome metabólica.25

Os receptores histaminerg antagônicos H1, receptores que influenciam o apetite, também Foi associado ao ganho de peso.26 Outros receptores, como receptores H2, adrenérgicos (ADR), o resextador ativado pelo proliferador peroxisoma (PPAR) ou os receptores de proteína associados sintompossamais também podem estar envolvidos no ganho de peso psicotrópico.21,28 Assim, a atividade de receptores de ADR módulos peso corporal por ativação ou inibição de lipolyse27, enquanto os PPARs desempenham um papel vital na diferenciação de adipócitos.30 Certas mutações dos receptores ADRβ1 estão correlacionadas a uma taxa mais alta de insulina e resistência à insulina, enquanto outras mutações mostram uma associação com aumento Outros polimorfismos de ADR são ainda correlacionados com o fenótipo da obesidade.29 Certas mutações do gene PPAR parecem ter um efeito protetor contra diabetes tipo 2 e contra a aparência de doença coronariana.30 A leptina é um hormônio produzido por tecidos adiposos que regula a ingestão de alimentos e consumo de energia. Os polimorfismos genéticos no gene que codificam a leptina ou no gene do receptor de leptina foram demonstrados para influenciar o ganho de peso durante o tratamento antipsicótico.31,32 Um resumo (Tabela 4) dá alguns exemplos de fatores farmacodinâmicos que podem modular o ganho de peso ou a síndrome metabólica ( Para uma revista completa, ver a revista de Chagnon et al.). 20

Tabela 4

Fatores farmacodinâmicos que podem modular o peso ganho ou síndrome metabólica

efeito de mecanismo de gene de proteína ref.Lep Leptina controla o aperitivo e o consumo de energia ↓ Peso de acordo com as variantes genéticas 24 LEP R receptor controla o aperitivo e o consumo de energia ↓ peso de acordo com variantes genéticas 31 Módulo de receptor adrenérgico ADR O risco de lipólise de taxa de graxa de pressão sistólica de resistência à insulina e IMC 29 29 BDNFα do módulo de fator neurotrófico derivado do BDNFα e o metabolismo Peso 33 Tamanho do receptor de PPAR Peroxysome e diferenciação de adipócitos Efeito protetor do diabetes Tipo 2 e contra doenças Cardiovascular 30 H1r Receptor histaminérgico H1 Controles Appetence Peso 20 HTR2C Receptor Serotoniergiano 5HT2C Controles Aparência e Satia ↓ Peso e torre de turismo de acordo com variantes genéticas IMC 22-25 CYP4501A2 CYP1A2 Metabolismo de drogas, incluindo clozapina e l ‘olanzapina resistência à insulina 17

conclusão

O impacto potencial dos efeitos adversos metabólicos produzidos por antipsicóticos atípicos sobre morbidade e mortalidade a longo prazo na população do paciente tratados com essas drogas, requer monitoramento clínico desses efeitos. A identificação de fatores genéticos que influenciam a ocorrência desse tipo de efeitos colaterais poderia permitir uma melhor adaptação farmacológica do tratamento.

Implicações práticas

> As recomendações atuais propõem antipsicóticos atípicos como o primeiro tratamento de escolha no tratamento da esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos

> a prescrição de antipsicóticos atípicos pode resultar em ganho de peso significativo e uma síndrome metabólica

> Acompanhamento de efeitos colaterais induzidos por esta medicação, em Em particular, a síndrome metabólica, é recomendada

> Os estudos possibilitam esperar no futuro uma adaptação do tratamento farmacológico de acordo com a bagagem genética dos pacientes

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