Sloturi și flanșe: aceeași etiologie pentru două sindroame a priori diferită Medicină / Științe

Med SCI (Paris) 2003; 19: 393-395

Sloturi și flanșe: aceeași etiologie pentru două sindroame a priori diferită

clefts și benzi: aceeași etiologie pentru două sindroame la prima vedere foarte diferită

Gilgenkrantz Simone *

9, stradă inferioară, 54330 Cley-sur-Brenon, Franța

* [email protected]
/ P>

Genele IRF (factorul de reglementare interferon), 9, coduri pentru o familie de factori de transcripție care controlează expresia interferonului după o infecție virală. Dar este probabil ca acestea să intervină și în multe alte domenii, în special în controlul dezvoltării embrionare, așa cum este evidențiat de implicarea recentă a IRF6 în două boli dominante de auto-transmisie: sindromul van der Woude și sindromul Pterygium Pterygium.

Sindromul van der Woude (VWS)

Printre sindroamele asociate cu sloturile labio-palatală, VWS a fost foarte devreme individualizat deoarece este caracterizat de prezența a două mici pertuis simetrice din buza inferioară ( Figura 1a) care identifică această varietate de sloturi palatale care pot fi însoțite de un slot labial – dar niciodată opusul – și pentru a putea să-și afirme caracterul dominant autosomal (penetrarea de 96,7%). Analizele de segregare familiale au arătat că locusul este situat în 1Q42-Q41. Căutarea genei a fost dificilă prin prezența multor polimorfisme (polimorfism unic nucleotidic) la acest loc (aproximativ 1 pentru 1900 Pb). În cele din urmă, datorită unei perechi de gemeni monozigoți discordanți pentru VWS că au fost făcute dovezile din implicarea IRF6 în boală. Într-adevăr, numai gemenele combinate au avut o mutație nonsens în exonul 4, absentă în gemenii sănătoși și în părinți. Ulterior, echipa care a făcut această constatare a găsit mutațiile în 45 de familii cu VWS. Așa cum se poate aștepta din cauza variațiilor fenotipice intrafamilie raportate pentru o perioadă lungă de timp (în special coexistența în aceeași familie de fante palatală și fante labio-palatală), studiul molecular a confirmat că aceeași mutație poate provoca cele două tipuri de malformații.

thumbnail Figura 1.

Anomalii oro-faciale și Pterygiul Poplite. A. pertuis la buza inferioară din sindromul van der Woude. B. Gemenii monozigoți cu fantă labio-palatală cu expresivitate variabilă. C. Holoprosphaly cu hipoplazia Median Bud. D. Fillette cu Ptegium Poplite. E. Pterygium împiedică extinderea membrelor inferioare. F. Ankoklepharon cu slot dublu labial și slot palata.

Se caracterizează printr-o flanșă cutanată în general bilaterală situată în regiunea posterioară a membrelor inferioare și se extinde de la ischion la călcâi (Figura 1D și E). Acest lucru împiedică extinderea normală a membrelor inferioare. Corecția chirurgicală poate fi obținută, având grijă să respecte nervul sciatic care este adesea localizat în pterygiul. În PPS, spre deosebire de boala pterygiului multiple, nu este niciodată observată de la brațele sau gâtul ptegiului. Pe de altă parte, un slot palatală sau labopalatină, însoțit de pertuisul patognomonic de la VWS, poate însoți pterigiul, precum și alte anomalii: bifidă scrot și criptorchidia în băiat, hipoplazia buzelor mari din fata, ankylococabon1 (figura 1), și sindicalizați.

Locusul PPS, de asemenea, sindromul autosomal dominant, care a fost amplasat în aceeași regiune ca cea a VWS, a fost logic să facem un studiu molecular al genei IRF6 la pacienții cu PPS . Mutațiile au fost găsite în 13 familii pentru a afirma că aceste două boli genetice sunt alee.

Codul IT pentru un factor de transcripție cu un domeniu HLH (Helix -Lox-Helix) Fixarea la ADN foarte conservată în timpul evoluției, precum și un domeniu de legătură proteine numit Smir (domeniu de legare a factorului de reglementare a factorului de reglementare Smad Interferon). Studiile privind IFR3 și IFR7 arată că domeniul SmiR este necesar pentru Asociația Smads în Homo- și Heterodimer. Acestea trec în miezul în care se asociază cu alți factori de transcripție pentru a se lega de secvențele specifice ale ADN-ului.

Aproape toate mutații sunt în oricare dintre aceste două zone care par a fi esențiale pentru funcția IRF6, dar, în timp ce mutațiile VWS sunt, de asemenea, distribuite în ambele domenii, mutațiile PPS sunt aproape exclusiv în legarea ADN-ului Domeniul și îngrijorați aminoacizii esențiali pentru fixarea ADN-ului. În acest sens, arg84 alternativ de o cisteină sau de histidină (în 7 familii) este exemplar deoarece numai arginina este capabilă să formeze o punte de hidrogen cu guanina secvenței recunoscute de pe ADN. Incapacitatea IRF6 de a se atașa la ADN, menținând în același timp puterea de legare cu alte proteine, ar produce un efect dominant negativ. Pe de altă parte, mutațiile observate în VWS, mutații trunchante duc cel mai adesea la o pierdere cuprinzătoare a IRF6 care duce la un haplofau. Aceasta ar acționa în mod esențial pe dezvoltarea oro-facială. Cu toate acestea, variațiile fenotipice sunt de fapt mai complexe, cu suprapunerea celor două sindroame. Astfel, în 4 familii PPS există subiecți cu doar malformații VWS sau Oro-Facial și în 32 de familii marcate VWS, există tot felul de malformații oro-faciale. Prin urmare, ipoteza de modificare a genelor care modulând funcția proteinei IRF6, cum ar fi această variantă Val274ile observată într-o regiune foarte conservată de SMIR, care se găsește destul de frecvent în populația generală (3% dintre europeni, 20% la asiatici).

Studii de expresie IRF6

prin analizarea prin RT-PCR și hibridizarea in situ expresia IRF6 în țesuturile murine embrionare și adulte, la maximul găsit în palatul secundar al embrionilor de 14,5 și 15 zile. Curba lui este suprapusă pe cea a TGFβ3 care, împreună cu alți factori de transcriere din aceeași familie, este esențială pentru închiderea palatului. Este foarte puternic chiar înainte și în momentul fuziunii palatale, precum și în muguri dentare, foliculii de păr, canalul de tireoglosse și organele genitale externe.

Concluzii

labial și palatală Sloturile sunt asociate cu câteva sute de boli mendeliene ale căror cauze moleculare au fost evidențiate treptat. Dar numeroasele etiologii ale sloturilor non-sindicale rămân încă găsite. Este posibil ca sloturile palatale izolate, fără pertuit la buza inferioară, se datorează mutațiilor IRF6, dar mai presus de toate, descoperirea implicării acestei gene în fante și flanșe palata, cum ar fi Ptegium Poplite sau L AnkyLocaron, oferă noi oportunități de cercetare În studiul dezvoltării mucoasei cutanate în timpul embriogenezei.

1

fuziunea congenitală a două pleoape de una sau mai multe poduri filamentoase.

Referințe

  1. Kondo S, Schutte BC, Richardson Rj, și colab. Mutații în IRF6 provoacă van der Woude și sindroame Pterygium popliteal. NAT genet 2002; 32: 285-9.
  2. Houdayer C, V Silt, Karcenty B, și colab. Ann Genet 1999; 42: 69-74.
  3. Frunter-iskenius ug. Sindromul Pterygium Popliteal. J Med Genet 1990; 27: 320-6.
  4. Lees MM, Iarna RM, Malcolm S, și colab. Sindromul Pterygium Popliteal: La studiul clinic, trei familii și raportul de legături la locusul sindromului van der Woude pe 1Q32. J Med Genet 1999; 36: 888-92.
  5. Muenke domnul groapa, cleft și web. NAT genet 2002; 32: 219-20.

© 2003 Medicină / Științe – INSERM / SRMS

Listă de cifre

thumbnail Figura 1.

anomalii oro-faciale și Pterygium de poplită. A. pertuis la buza inferioară din sindromul van der Woude. B. Gemenii monozigoți cu fantă labio-palatală cu expresivitate variabilă. C. Holoprosphaly cu hipoplazia Median Bud. D. Fillette cu Ptegium Poplite. E. Pterygium împiedică extinderea membrelor inferioare. F. ankylocpharon cu slot dublu labial și slot palata.

în text

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *