Slots e flanges: a mesma etiologia para duas síndromes a priori diferente | Medicina / Ciências

Med Sci (Paris) 2003; 19: 393-395

Slots e flanges: a mesma etiologia para duas síndromes a priori diferente

fissuras e teias: mesma etiologia para duas síndromes à primeira vista muito diferente

gilgenkrantz simone *

9, rua inferior, 54330 cley-sur-brenon, França

* [email protected]

IRF genes (fator regulador de interferon), 9, códigos para uma família de fatores de transcrição que controlam a expressão de interferão após uma infecção viral. Mas é provável que eles também intervenham em muitas outras áreas, particularmente no controle do desenvolvimento embrionário, como evidenciado pelo recente envolvimento do IRF6 em duas doenças dominantes de auto-transmissão: van der Woude síndrome e a síndrome do pterígio da Poplite.

Síndrome de van der Woude (VWS)

Entre as síndromes associadas a slots labio-palatais, o VWS foi muito cedo individualizado porque é caracterizado pela presença de dois pequenos pertis simétricos do lábio inferior ( Figura 1A) que identificam essa variedade de slots palatais que podem ser acompanhados por slot labial – mas nunca o oposto – e para poder afirmar seu caráter dominante autossômico (penetrância de 96,7%). Análises de segregação familiar mostraram que o locus está localizado no 1T42-Q41. A busca pelo gene foi dificultada pela presença de muitos polimorfismos (polimorfismo único nucleotídeo) neste locus (cerca de 1 para 1900 pb). Finalmente, graças a um par de gêmeos monozigóticos discordantes para os VWs que a evidência foi feita do envolvimento do IRF6 na doença. De fato, apenas o gêmeo combinado tinha uma mutação sem sentido em Exon 4, ausente no gêmeo saudável e nos pais. Posteriormente, a equipe que fez essa descoberta encontrou mutações em 45 famílias com VWS. Como pode ser esperado por causa das variações fenotípicas intrafamilias relatadas por um longo tempo (em particular a coexistência na mesma família de fendas palatais e fendas labio-palatais), o estudo molecular confirmou que a mesma mutação pode causar os dois tipos de malformações.

miniatura figura 1.

Anormalidades oro-faciais e pterygium de Poplite. A. Pertuis para o lábio inferior na síndrome de van der Woude. B. gêmeos monozigotos com fenda labio-palatal com expressividade variável. C. Honopresefalia com hipoplasia do broto mediano. D. Enchimento com Ptegium Poplite. E. pterígio impede a extensão do membro inferior. F. Ankylobblepharon com slot duplo labial e slot palatal.

Ptegium Poplite Síndrome (PPS)

É caracterizado por um flange cutâneo geralmente bilateral localizado na região posterior dos membros inferiores e estendendo-se da ischion para o calcanhar (Figura 1D e E). Isso impede a extensão normal do membro inferior. A correção cirúrgica pode ser obtida, tomando cuidado para respeitar o nervo ciático que é frequentemente localizado no pterígio. No PPS, ao contrário de várias doenças do pterígio, nunca é observado a partir de braços ou pescoço ptegium. Por outro lado, um slot palatal ou labopalatina, acompanhado pelo pathognomonictunonictunonónico do VWS, pode acompanhar o pterígio, bem como outras anomalias: Bifida de escroto e cryptorchidia no menino, hipoplasia dos grandes lábios na menina, ankilofraron1 (figura 1) e sindactilos.

O Locus PPS, também síndrome autossômica dominante, tendo sido localizado na mesma região que a do VWS, era lógico fazer um estudo molecular do gene IRF6 em pacientes com PPS . Mutações foram encontradas em 13 famílias para afirmar que essas duas doenças genéticas são beco.

O gene IRF6

Código de TI para um fator de transcrição com um domínio HLH (Helix-Helix) Fixação ao DNA muito preservada durante a evolução, bem como um domínio de link de proteína chamado Smir (domínio de ligação de fator de fator regulatório de interferão SMAD). Estudos sobre IFR3 e IFR7 mostram que o domínio Smir é necessário para a associação de SMADS em homo e heterodímero. Estes passam para o núcleo onde se associam a outros fatores de transcrição para se ligarem às seqüências específicas do DNA.

Quase todas as mutações são em qualquer uma dessas duas áreas que, portanto, parecem essenciais para a função do IRF6, mas, enquanto as mutações VWS também são distribuídas em ambos os domínios, as mutações de PPS são quase exclusivamente na ligação de DNA. domínio e preocupação aminoácidos essenciais para a fixação do DNA. A este respeito, a alternativa ARG84 por cisteína ou uma histidina (em 7 famílias) é exemplar porque apenas a arginina é capaz de formar uma ponte de hidrogênio com a guanina da sequência reconhecida no DNA. A incapacidade do IRF6 para anexar ao DNA, mantendo seu poder de ligação com outras proteínas, produziria, portanto, um efeito dominante negativo. Por outro lado, as mutações observadas nos VWS, mutações truncantes resultam mais frequentemente em uma perda abrangente de IRF6 levando a um haplofaus. Isso agiria essencialmente no desenvolvimento oro-facial. No entanto, as variações fenotípicas são realmente mais complexas, com sobreposição das duas síndromes. Assim, em famílias de 4 pps, existem indivíduos com apenas VWs ou malformações oro-faciais e em 32 famílias rotuladas VWS, existem todos os tipos de malformações oro-faciais. Daí a hipótese de modificar genes modulando a função da proteína IRF6, como esta variante Val274ile observou em uma região muito preservada de Smir que é bastante freqüentemente encontrada na população geral (3% entre os europeus, 20% em asiáticos).

Estudos de expressão IRF6

Analisando por RT-PCR e hibridação in situ a expressão do IRF6 em tecidos murinos embrionários e adultos, no máximo encontrado no palácio secundário dos embriões de 14,5 e 15 dias. Sua curva é sobreposta à do TGFβ3 que, em conjunto com outros fatores de transcrição da mesma família, é essencial para o fechamento do palácio. É muito forte pouco antes e no momento da fusão palatina, bem como em botões dentários, folículos pilosos, canais thyreoglosse e genitais externos.

conclusões

o labial e palatal Slots estão associados a várias centenas de doenças mendelianas cujas causas moleculares foram gradualmente destacadas. Mas as muitas etiologias de slots não síndricos ainda permanecem para serem encontradas. É possível que os slots palatais isolados, sem perturbados para o lábio inferior, são devido a mutações de IRF6, mas acima de tudo, a descoberta do envolvimento desse gene em fendas e flanges palatais, como Ptegium Poplite ou L Ankyloblepharon, oferece novas oportunidades de pesquisa No estudo de desenvolvimento cutâneo durante a embriogênese.

fusão congênita de duas pálpebras por uma ou mais pontes filamentosas.

Referências

  1. Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, et al. Mutações no IRF6 Causa Van der Woude e síndromes de pterígio poplite. Nat Genet 2002; 32: 285-9.
  2. Houdayer C, Vil, Karcenty B, et al, vinculando a análise de análise de 5 romance Van der Woude Síndrome As espécies para 1T32-41 Os marcadores apoiam ainda mais a homogeneidade de locus do traço de dição. Ann Genet 1999; 42: 69-74.
  3. FROSTER-ISKENIUS UG. Síndrome de pterígio poplite. J med genet 1990; 27: 320-6.
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  5. Muenke Sr. The Pit, a fenda e a web. Nat Genet 2002; 32: 219-20.

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Figuras Lista

miniatura Figura 1.

anormalidades oro-faciais e pteri�o de PopLite. A. Pertuis para o lábio inferior na síndrome de van der Woude. B. gêmeos monozigotos com fenda labio-palatal com expressividade variável. C. Honopresefalia com hipoplasia do broto mediano. D. Enchimento com Ptegium Poplite. E. pterígio impede a extensão do membro inferior. F. Ankyloblepharon com slot duplo labial e slot palatino.

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